Imunomodulatorul LUIVAC in tratamentul Wheezingului Recurent- Partea 1

<body topmargin=0 leftmargin=0 marginheight=0 marginwidth=0><script type="text/javascript" src="http://hb.lycos.com/hb.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://ratings.lycos.com/ratings/lycosRating.js.php"></script> <script type="text/javascript"><![CDATA[//><!]]></script> <script type="text/javascript" src="http://scripts.lycos.com/catman/init.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://members.tripod.com/adm/ad/code-start.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://members.tripod.com/adm/ad/code-middle.js"></script> <script type="text/javascript" src="http://members.tripod.com/adm/ad/code-end.js"></script> <noscript> <img src="http://members.tripod.com/adm/img/common/ot_noscript.gif?rand=101630" alt="" width="1" height="1" />  <iframe frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no" width="728" height="90" src="http://ad.yieldmanager.com/st?ad_type=iframe&ad_size=728x90&section=209094"></iframe>  </noscript> <table cellpadding=0 cellspacing=0 border=0><tr> <td valign="top" colspan=2 height=110 BGCOLOR="#666699" TEXT="#080000" bgproperties="fixed" background="04600840erlcjm.gif"> <div> <FONT SIZE="5" COLOR="#FFFFFF" FACE="Arial" ><B>1999, VOL 2, Nr 3-4</b></FONT><B>     |     </b><A HREF="index.htm" TARGET="_top" TITLE="The Prahova Journal of Pediatrics"><U><B>home</b></U></A></div> <div> <A HREF="id28.htm" TARGET="_top" TITLE="Efecte cardiovasculare ale medicatiei an"><U>Efecte cardiovasculare ale medicatiei antiastmatice</U></A>   |   <B>Imunomodulatorul LUIVAC in tratamentul Wheezingului Recurent- Partea 1</b>   |   <A HREF="id27.htm" TARGET="_top" TITLE="MANIFESTARI CARDIACE IN SCLEROZA TUBEROA"><U>MANIFESTARI CARDIACE IN SCLEROZA TUBEROASA </U></A>   |   <A HREF="id24.htm" TARGET="_top" TITLE="PROFILAXIA ENDOCARDITEI BACTERIENE LA CO"><U>PROFILAXIA ENDOCARDITEI BACTERIENE LA COPIL-Recomandari si scheme actuale</U></A>   |   <A HREF="id25.htm" TARGET="_top" TITLE="SARCINA IN ADOLESCENTA NASTEREA LA VARS"><U>SARCINA IN ADOLESCENTA – </U></A>   |   <A HREF="id26.htm" TARGET="_top" TITLE="PREVALENTA ALEGIEI CUTANATE LA COPIII DE"><U>PREVALENTA ALEGIEI CUTANATE LA COPIII DE 9-10 ANI DIN 2 ORASE DIN ROMANIA: PLOIESTI SI TIRGU MURES </U></A></div> <div> <A HREF="id26.htm" TARGET="_top" TITLE="PREVALENTA ALEGIEI CUTANATE LA COPIII DE"><U>PREVALENTA ALEGIEI CUTANATE LA COPIII DE 9-10 ANI DIN 2 ORASE DIN ROMANIA: PLOIESTI SI TIRGU MURES </U></A>   |   <Sequence Link: Not on sequence>   |   <Sequence Link: Not on sequence>   |   <Sequence Link: Not on sequence>   |   <Sequence Link: Not on sequence>   |   <Sequence Link: Not on sequence></div> <div> </div> </td> </tr><tr> <td valign="top" width=190 BGCOLOR="#CCCCFF" TEXT="#080000" background="04011c00egdysm.gif"> <div> <B><IMG SRC="0926eaa0.gif" border=0 width="110" height="170" ALIGN="BOTTOM" HSPACE="0" VSPACE="0"></b></div> </td> <td valign="top" height=370 BGCOLOR="#FFFFFF" TEXT="#080000"> <div> <B>Imunomodulatorul Luivac în tratamentul copiilor cu wheezing recurent. Studiu longitudinal pe doi ani ºi 58 de cazuri.</b></div> <div> <I><B>Dr Ioan Anghelescu medic primar pediatru, Dr Doina Pleºca medic primar pediatru ºef de lucrãri</b></I></div> <div> Premise</div> <bR> <div> MATURAREA IMUNOLOGICÃ</div> <bR> <div> Natura rãspunsului imunologic în cursul dezvoltãrii fetale este în favoarea unui fenotip Th2 (secreþie preferenþialã de IL-4, IL-5)</div> <div> Aceastã polarizare Th2 este un proces de adaptare fiziologicã care protejeazã unitatea feto-placentarã de efectele toxice ale interferonului gama ºi imunitãþii Th1 materne (Labbe ºi Dutau 1998). Dupã naºtere, sistemul imunitar se va orienta lent cãtre un fenotip Th1. Efectul protector contra atopiei a infecþiilor virale ar putea fi consecinþa activãrii celulelor dendritice prezentatoare de antigen cu stimularea apãrãrii mediate prin interferonul-<FONT SIZE="2" COLOR="#000000" FACE="Symbol" >g</FONT> urmat de maturare în sens Th1. Cercetãri mai noi aratã din potrivã cã în cursul WRPB este un rãspuns predominant Th2. Aceastã depresiune imunitarã pe seama Limfocitelor T CD4 va fi mai severã pentru subpopulaþiile Th1 decât pentru Th2. Acest efect va favoriza un rãspuns umoral de tip Th2 care ar putea explica rãspunsul inflamator, defectul de producþie al limfocitelor T, protecþia limitatã faþã de agresiunile infecþioase  ulterioare ºi rãspunsul specific ºi nespecific IgE anti-VSR..Ca o concluzie putem spune cã numeroase fenomene maturative explicã fragilitatea aparentã a sugarului faþã de agresiunile pulmonare. Frecvenþa patologiei broncho-obstructive la sugar ºi copilul mic este consecinþa unor particularitãþi imunologice ºi fiziologice. Fãrã îndoialã încã de la aceastã vârstã încep fenomenele inflamatori care vor duce în final la alterãri ale funcþiei pulmonare la copilul mare ºi adult. De aceea lupta contra poluanþilor atmosferici ºi a fumatului trebuie începutã acum. </div> <div> WRPB SI IMUNITATEA</div> <bR> <div> In cursul ultimilor ani , utilizând tehnici de moment , mai mulþi autori au arãtat o creºtere a producþiei de IgE anti VSR ºi mediatori proinflamatori în cursul bronºioºitelor ºi episoadelor de WRPB.</div> <div> In cursul<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" > unor lucrãri succesive Welliver ºi colaboratorii (citaþi de Labbe ºi Dutau 1998) au obiectivat prin tehnici ELISA IgE specifice anti VSR în secreþiile nazofaringiene ale sugarilor cu WRPB.</FONT></div> <div> Aceste titruri sunt decelabile de la începutul afecþiunii dar cresc progresiv pentru a atinge un maxim dupã câteva sãptãmâni (wheezing recurrent). Aceste titruri sunt semnificativ mai mari la sugarii cu WRPB decât la aceia care au fãcut o infecþie ORL cu aceelaºi virus. Intr-un studiu loongitudinal pe 4 ani aaceeaºi autori au stabilit o corelaþie strânsã între nivelurile iniþiale mari ale IgE ºi frecvenþa recurenþelor ulterioare;de aceea se considerã cã o valoare crescutã a IgE în timpul episodului inaugural constitue un bun predictiv al WRPB.</div> <div> Studiul Caswell (citat de La<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >bbe ºi Dutau 1998) confirmã rezultatele lui Welliver precizându-le : ei observã o sensibilizare latentã faþã de antigenul A2 al VSR (va fi discutat mai pe larg ulterior) ºi eliberarea de histaminã din polinuclearele bazofile.</FONT></div> <bR> <div> WHEEZINGUL RECURRENT POST BRO<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >NªIOLITIC ªI MEDIATORII INFLAMAÞIEI</FONT></div> <bR> <div> <B>Leucotrienele</b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" > (LCT4) au fost gãsite de cãtre Volovitz ºi colaboratorii crescute în secreþiile nazale la 83% din cazurile studiate de WRPB VSR+ , </FONT></div> <div> <B>Proteina cationicã eozinofilicã</b> mãsuratã în secreþiile nazofaringiene ale copiilor cu WRPB este un marker al degranulãrii eozinofilelor.In studiul lui Garofalo (citat de Labbe ºi Dutau 1998) ea este de 4 ori mai mare decât la copii ce au fãcut o infecþie cu VSR în sfera ORL. Cercetãrile lui Ingram (citat de Labbe ºi Dutau 1998) confirmã cercetãrile lui Garofalo : proporþia de sugari care au valori de peste 200ng/ml este de 41% faþã de martor 6%.</div> <bR> <div> Triptaza ºi bronºiolitele severe</div> <div> Studiul lui Everard dozeazã IgE totale, triptaza ºi ARN-m     în lichidul de lavaj bronhoalveolar a sugarilor intubaþi pentru bronºiolitã severã cu VSR. Ezultatele sunt în favoarea degranulãrii mastocitare.</div> <bR> <div> <B>Citokine ºi molecule de adeziune în WRPB</b></div> <bR> <div> Studiul lui Smith (citat de Labbe ºi Dutau 1998) pe 94 de sugari dozeazã la începutul episodului acut ºi în convalescenþã nivelele serice de IL-4,, receptorul solubil al IL-2(CD-25), molecula intercelularã de adeziune 1 (ICAM-1), proteina cationicã eozinofilicã(ECP) ºi mielo peroxidaza (MPO). Autorii au observat semne de activare a limfocitelor (creºterea CD-25 în faza acutã ºi creºterea ICAM-1 în faza acutã ºi convalescenþã) ºi creºterea eozinofilelor (ECP) în convalescenþã, în timp ce activitatea mononuclearelor pare a nu fi afectatã.</div> <bR> <div> <B>Diferentele în rãspunsul</b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > </FONT><B>imunitãþii </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><B>celulare</b></FONT><FONT SIZE="5" COLOR="#000000" FACE="Arial" > </FONT>fatã de infectia VSR au fost corelate cu o crestere a rãspunsului cãilor aerifere si mai recent semnele de activare a imunitãþii celulare cu cresterea citokinelor TH-2, leagã boala de astm, dar nu si de atopie care este obligatorie în astm .</div> <div> Plecând de la aceste constatãri Renzi si colaboratorii în 1997, initiazã o cercetare privind posibilitatea creºterii citokinelor Th2:IL-4 sau posibile efecte IL-5(asupra eozinofilelor)la copii cu WRPB.</div> <div> Rezultatele aratã o crestere a numãrului de eozinofile si limfocite CD4+,CD25+ si CD23+ dupã 5 luni de la bronsiolitã  si comparativ cu subiectii sãnãtoºi de aceeaºi vârstã (p<0,05).Nivelele plasmatice de IL-4 iniþial la fel cu cele ale subiecþilor sãnãtoºi au crescut si ele semnificativ. <I>Limfocitele copiilor cuWRPB produc în vitro mai multã IL-4 dupã 5 luni de la bronsiolitã decât ale subiecþilor sãnãtoºi fatã de antigenele de D Farinae</I>. O corelaþie pozitivã s-a gãsit între numãrul de zile de WRPB>20 si valoarea eozinofiliei si bazofiliei din sângele periferic. Limfocitele acestor copii în momentul bronsiolitei produceau mai puþin gama interferon la stimularea cu IL-2.  </div> <div> Rezultatele aratã deci cã imunitatea celularã este afectatã 5 luni dupã episodul inaugural..</div> <div> <I>Motivul prezentei semnelor de activare a imunitãþii celulare 5 luni dupã bronsiolitã este necun</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I>oscut. </I></FONT></div> <div> El poate fi datorat lipsei de supresie a inflamaþiei prin macrofage, infecþiei recurente <I>sau cum s-a demonstrat pe cobai, persistentei virusului si rãspunsului imunitar directionat cãtre acesta</I> .Persistenþa infecþiei ºi a inflamaþiei cronice poate fi pusã pe seama rãspunsului imunologic TH2 dar ºi imunodeficienþei secundare atât infecþiei cronice cât ºi tratamentului imunosupresor, de aceea tratamentul imunomodulator cu Luivac pare logic cu atât mai mult cu cât, aºa cum se va arãta la partea specialã acest tratament este urmat de ameliorarea fenomenelor inflamatorii obiectivatã prin ameliorarea PEF. a VSH ºi numãrului de eozinofile.</div> <div> Activarea limfocitelor T helper (TH) duce la eliberarea de citokine. Se demonstreazã producþia de         IL-4(produs de TH-2) si scãderea              gama-interferonului (produs de Th1);acelaºi fenomen este implicat în producerea de IgE în atopie (similar situaþiei din astm cu excepþia faptului cã subiectii cu WRPB,  nefiind atopici boala nu dureazã toatã viaþa ca în as<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >tm).</FONT></div> <div> Aceleaºi diferente semnificative la copii cu WRPB au fost gãsite indiferent dacã aceºtia erau VSR+ sau VSR-</div> <bR> <div> IMUNITATEA UMORALA</div> <bR> <div> <I><B> Studiatã prin Imunograma standard </b></I>aratã valori normale sau scãzute ale IgG ºi IgA Aceasta se explicã prin efectul rãspunsul imunologic distorsionat în cadrul inflamaþiei cronice peribronºiolare dar ºi prin efectul imunosupresor al terapiei.</div> <div> <B>Dozajul</b><I><B> anticorpilor anti-VSR</b></I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" > prezintã un interes  redus la sugar  care produce cantitãþi scãzute de anticorpi în timpul infecþiei VSR. Dozajul anticorpilor anti VSR nu este o metodã rapidã cãci se executã pe douã seruri prelevate la 20 zile interval.</FONT></div> <div> Mai interesantã pare<B> cãutarea anticorpilor antiVsr de clasã IgM </b>în imunofluorescenþã sau ELISA care se pot face în câteva ore. In faza acutã a infecþiei în 60-70% din cazuri la sugarul mai mic de 6 luni se gãseºte un rãspuns IgM. Aceºti anticorpi apar din prima sãptãmânã de infecþie si persistã pânã la 3 luni. Rezultatele sunt dificil de interpretat datorita micimii titrurilor obþinute.</div> <div> <B>Dozarea IgA specifice</b> poate permite diagnosticul în absenta IgM anti-VSR.</div> <div> Preexistenta în serul sugarilor mici a IgG materne anti <B>F</b> fiind mai mare decât cea anti <B>G, </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >sugereazã o relaþie invers proporþionalã între IgG anti VSR-F materne cu o puternicã activitate a</FONT>nti F si IgA antiVSR-F ale copilului<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >, ceea ce ar duce la supresarea rãspunsului IgA F la locul de inoculare (nazofaringe), explicând astfel recurentele (Yamazaki 1994).Luivacul crescând titrul SigA ºi Iga circulante pare un remediu logic al acestei perturbãri imunologice <I>Un rãspuns în IgA anti VSR se observã doar la sugarii mai mari de 6 luni </I>(Kaul 1981) sugerând practicarea imunizãrilor repetate în cazul grupelor de risc.</FONT></div> <div> Studii ale cineticii anticorpilor din clasele IgA si IgG în cursul perioadei posteri<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >oare bronsiolitei inaugurale aratã diferenþieri între sugarul mic si copilul de 8-17 luni.</FONT></div> <div> Studii imunologice în culturi de celule fãcute de Tsutsumi si colab în 1995 sugereazã cã vindecarea recurenþelor este legatã mai degrabã de sinteza de IgA decât de I<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >gG.</FONT></div> <div> Infecþiile subsecvente (WRPB) vor determina un rãspuns prompt pe toate cele trei linii de imunoglobuline , la copilul mai mare .</div> <div> Titruri ridicate de IgG,IgA si IgM specifice anti VSR sunt detectate la 5-7 zile dupã reinfectie, explicând durata mai scurtã si mai uºoarã a recurentelor.<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I> </I></FONT></div> <bR> <div> Plecând de la cele expuse mai sus tratamentul acestei afecþiuni ar trebui sã urmãreascã modularea rãspunsului imunitãþii celulare ºi umorale ºi diminuarea susceptibilitãþii la infecþiile bacteriene indusã de inflamaþia cronicã peribronºicã indusã de infecþia viralã ºi rãspunsul imunologic distorsionat.</div> <div> Rãspunsul la aceste deziderate pare sã-l ofere lizatul bacterian Luivac.</div> <div> In cele ce urmeazã voi încerca sã dovedesc de ce acest medicament este un <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><B>agent imunoterapeutic</b></FONT> ºi n<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >u un simplu imunostimulantor.</FONT></div> <bR> <div> <B>Sistemul imun al mucoaselor</b></div> <bR> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >Pentru a înþelege modul de acþiune al Luivacului trebuie sã ne amintim câteceva despre </FONT><I>SISTEMUL LIMFATIC</I> el are :</div> <div> Organe limfatice primare: Mãduva osoasã, Timus;</div> <div> Organe limfatice secundare: Amigda<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >le, Ganglioni limfatici, Splina, Þesutul asociat intestinului GALT(gut associated lzmphoid tissue), Þesutul asociat bronºiilor BALT( bronchic associated tissue )</FONT></div> <bR> <div> <I>Sarcinile þesutului limfatic primar sunt</I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >: </FONT></div> <bR> <div> Producerea de celule imune în mãduva osoasã</div> <div> Antre<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >narea acestor celule ca sã devinã efectoare în timus</FONT></div> <div> (fãrã contact antigenic)</div> <bR> <div> <I>Sarcinile þesutului limfatic secundar sunt:</I></div> <bR> <div> lupta cu antigenele</div> <div> menþinerea rãspunsului imun</div> <div> intercomunicarea între limfocite</div> <div> rãspândirea limfocitelor în circulaþie</div> <div> (cu sau dupã<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > contactul antigenic)</FONT></div> <bR> <div> Sistemului imun al mucoaselor MALT(mucosa associated limphoyd tissue) îi sunt disponibile toate mecanismele de apãrare ale tractului respirator</div> <bR> <div> <B>Câteva date de embriologie.</b></div> <bR> <div> Pentru a putea înþelege cum acþioneazã Luivacul trebuie sã ne reamintim cã urmãtoarele organe se dezvoltã ca evaginaþii ale tubului intestinal: faringele, stomacul , arborele bronºic , tractul urinar, tractul genital.</div> <div> In ciuda dezvoltãrii de mai târziu ºi a diferitelor funcþiuni a acestor organe, mucoasa lor rãmâne conectatã cu mucoasa intestinalã printr-un sistem imunitar comun. </div> <div> Consecinþa practicã este cã, dacã un microorganism penetreazã tractul gastro-intestinal, informaþia este transmisã ºi mecanismul apãrãrii este amorsat la nivelul tuturor celorlalte mucoase ce au dezvoltare ontogeneticã comunã. Tubul digestiv se caracterizeazã prin o mare abilitate de absorbþie ºi un mare numãr de celule imuno-competente.</div> <div> Absorbþia oralã  este urmatã de preluarea antigenului de cãtre celulele epiteliale specializate M (“microfold”) ºi “pasat” limfocitelor intraepiteliale , care migreazã spre plãcile Peyer. La nivelul plãcilor Peyer celulele B imature sunt sensibilzate. Prin vasele limfatice aferente aceste celule-p  imature ºi sensibilizate ajung în ganglionii mezenterici unde urmeazã diferenþierea. Transportate prin vasele limfatice eferente , prin ductul toracic aceste celule ajung în circulaþia generalã. Ajunse în circulaþia generalã aceste celule vor migra numai în þesutul mucos (“MALT”=mucosa associated lymphoid tissue) realizând ceea ce imunologii numesc HOMING. Ele sunt diferenþiate în celule producãtoare de IgA. Unirea a douã molecule de IgA ºi formarea piesei secretorii vor duce la apariþia IgA-secretorii (SIgA) care vor fi plasate pe suprafaþa mucoasei.</div> <div> Luivacul <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >soluþia de imunomodulare ºi stimulare imunã în WRPB?</FONT></div> <div> Pentru prima datã s-a demonstrat în 1993 în “international Immunology” cã lizatul bacterian Luivac produce o migraþie specificã a  limfocitelor primare din mucoasa digestivã de la locul de inoculare în m<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >ucoasa tractului respirator.</FONT></div> <div> <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><B>Luivac</b></FONT> ca ºi <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" ><I>agent imunoterapeutic oral </I></FONT> este un lizat bacterian ce conþine 3 mg din cel puþin 1x10<FONT SIZE="1" COLOR="#000000" FACE="Arial" >9</FONT> organisme de bacterii din urmãtoarele tipuri:</div> <div> Staphylococcus aureus</div> <div> Staphylococcus mitis</div> <div> Streptococcus pyogenes</div> <div> Streptococcus pneumoniae</div> <div> Branhamella catharalis</div> <div> Klebsiella pneumoniae</div> <div> Haemophilus influenzae</div> <div> considerate cele mai frecvente cauze de infecþii recurente respiratorii.</div> <div> Aºa cum vom detaila mai departe , experienþele demonstreazã cã produsul activeazã factori specifici ºi n<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >especifici ai Sistemului Imunitar.</FONT></div> <div> Studii double-blind controlate placebo aflate în concordanþã cu normele GCP (good clinical practice), set de reguli privind cercetarea clinica, aplicabile în Comunitatea Europeanã ºi care au ca scop armonizarea studiilor clinice, protecþia bolnavului ºi supravegherea de cãtre o comisie de eticã medicalã a: responsabilitãþilor, modalitãþilor de culegere a datelor , documentare , înregistrare, analize biometrice , informarea pacienþilor , raportare finalã , protocol , asigurarea calitãþii , examinarea datelor e.t.c.).; au arãtat cã<B> Luivacul reduce durata , severitatea ºi numãrul recurenþelor la bolnavii cu infecþii respiratorii recurente indiferent dacã erau virale (minore) sau bacteriene (majore)</b></div> <div> Frecvenþa infecþiilor virale sau bacteriene la pacienþii cu afecþiune bronhoobstructivã cronicã a fost examinatã în studii longitudinale pe durata a 8 ani (citate de Ochsenhirt 1997)     pe loturi de pacienþi cu ºi fãrã boalã bronhoobstructivã cronicã . </div> <div> Principalul rezultat a fost cã în timp ce incidenþa infecþiilor virale era aproape aceeaºi pentru ambele grupuri, pentru grupul cu WR incidenþa afecþiunilor bacteriene a fost de 3 ori mai mare decât la subiecþii normali. </div> <div> Cei mai comuni agenþi patogeni incriminaþi au fost Haemophilus Influenzae ºi Streptococcus Pneumoniae. </div> <div> Pe lângã perturbãrile imunologice produse de infecþia viralã per se asupra unui organism cu o anumitã predispoziþie de rãspuns imun (Th2) o serie de medicamente larg utilizate în Wheezingul Recurent provoacã imunosupresie fãcând bolnavul subiect pentru adminstrarea Luivacului. Dintre acestea citãm: Radiaþiile ionizante (radiografii repetate), corticoizii, antiinflamatoriile nesteroide (aspirina, ibuprofen e.t.c.), antibioticele. In plus acelaºi autor relevã importanþa stresului psihosocial (familii dezorganizate, probleme sociale) asupra creºterii riscului de infecþie datoritã induceri imunosupresiei. In ultimi ani legãtura stres-infecþii ale cãilor aerifere a fost recunoscutã. Pentru ca Luivacul sã poatã fi eficient este<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > </FONT></div> <div> nevoie de un sistem imunitar indemn , activ ; el va fi eficient numai în prezenþa factorilor sistemului imun capabili sã rãspundã la încãrcarea cu Luivac.</div> <div> Posologia prevede adminstrarea unei doze care sã conþinã pe tabletã cel puþin 10<FONT SIZE="1" COLOR="#000000" FACE="Arial" >9</FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" > bacterii din fiec</FONT>are tulpinã de lizat bacterian .</div> <div> La fel ca la celelalte vaccinuri nu existã o relaþie dozã-rãspuns în sensul clasic. Doza se administreazã dimineaþa pe stomacul gol pentru 28 de zile. Urmeazã o perioadã de pauzã de 28 de zile apoi un rapel de alte 28 de zile de Luivac (booster). Se administreazã 28 de zile pentru cã atât trebuie celulelor imune sã se diferenþieze ºi sã se matureze. Spre deosebire de alte tratamente imunostimulante acest tratament se poate administra chiar în timpul unei recurenþe sau în intervalul dintre recurenþe. </div> <div> Efectul Luivacului se bazeazã pe imunostimularea specificã, la fel ca în imunizãrile active ºi în acelaºi timp creºte rãspunsul imun nespecific.</div> <div> Dupã BAENKLER (1991) aceastã creºtere a unui rãspuns imun inadecvat poate fi cel mai bine numitã “imunoactivare”.</div> <bR> <div> <B>Studii experimentale </b></div> <bR> <div> <B>Modul de acþiune</b></div> <div> Complexitatea interacþiunilor în interiorul Sistemului Imun face ca în practicã sã fie aproape imposibil de indicat toate efectele Luivacului asupra mecanismelor specifice ºi nespecifice. De aceea cercetãtorii si-au axat cercetarea efectelor asupra principalelor mecanisme imune.</div> <div> <B>Luivacul activeazã imunitatea celularã</b></div> <div> Creºterea activitãþii fagocitare <B>la nivelul neutrofilelor ºi macrofagelor</b></div> <div> Neutrofilele distrug o mare cantitate de patogen<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >i eliberând cantitãþi mari de agenþi oxidanþi (“oxidative burst”). Producþia de peroxid de hidrogen de obicei are loc la un nivel scãzut pentru a evita alterarea celulelor de cãtre ele însele. In cazul invaziei de cãtre organisme patogene aceastã restricþie e abandonatã. Luivac creºte semnificativ activitatea granulocitelor neutrofile.</FONT></div> <div> Dacã clearenceul mucociliar ºi reflexul de tuse sunt principalele mecanisme de apãrare pentru tractul bronºic superior, activitatea macrofagelor alveolare este crucialã pentr<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >u sterilizarea regiunii inferioare (alveolare).</FONT></div> <div> Lichidul de lavaj bronhoalveolar conþine 93% macrofage alveolare.</div> <div> Macrofagele alveolare produc o serie de mediatori ºi intervin în prezentarea antigenului.</div> <div> Efectul lizatului bacterian asupra macrofagelor alve<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >olare s-a fãcut în studii care au folosit nivelul celular de cAMP ca parametru al activitãþii macrofagelor.</FONT></div> <div> Dacã la sfârºitul tratamentului activitatea a fost semnificativ mai micã la subiecþii imunizaþi decât la martori, dupã cinci zile de la debutul infecþiei activitatea (nivelul de cAMP) a fost semnificativ mai mare.</div> <div> <B>Diminuarea reacþiei inflamatorii pulmonare dupã infecþie (PMN-elastaza)</b></div> <div> Studiul lui Van Daal et al. 1991 evidenþiazã <I>scãderea inflamaþiei alveolare prin reducerea PMN-elastazei </I><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >(elastaza are</FONT> activitate proinflamatorie producând alterãri ale þesutului conjunctiv) .</div> <div> <B>Luivacul activeazã imunitatea umoralã </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >In studiul Van Daal din 1992  nivelele de </FONT><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" >g</FONT>-interferon au fost mãsurate în lichidul de lavaj bronho alveolar dupã douã doze diferite de Luivac ºi o dozã letalã de Streptococcus Pneumoiae. Nivelul de <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Symbol" >g</FONT>-interferon gãsit dupã cele douã doze a fost semnificativ mai mare decât la lotul martor unde nivelele s-au situat sub limita detectabilã.</div> <div> <B>Creºterea IgA ºi SigA dupã administrarea de Luivac</b></div> <div> In studiu<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >l Fruhwirth (Fruhwirth et al. 1990 citat de Ochsenhirt) se constatã o creºtere a rãspunsului imun de IgA în ser ºi la nivelul plãcilor Peyer. Examinãri microscopice ale plãcilor Peyer , aratã o creºtere a numãrului de celule generaoare de IgA la animalul stimulat cu Luivac faþã de martor.</FONT></div> <div> <B>Creºterea SigA la voluntari</b></div> <div> In studiul Fruhwirth din 1989 efectul administrãrii de Luivac la voluntari aratã o creºtere  semnificativã a Siga la o lunã dupã administrare.</div> <div> <B>Creºterea SigA la pacienþi</b></div> <div> In studiul Reidel-Seifer<FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >t din 1991 (citat de Ochsenhirt) la 65 de copii cu infecþii respiratorii recurente, pe durata a 3 luni SigA salivare au fost net crescute în grupul de pacienþi ce au primit Luivac faþã de lotul martor (studiu double-blind randomizat controlat placebo).</FONT></div> <div> <B>Anticorpii anti-Klebsiela</b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" > de clasã IgG ºi IgM în studiul Van Dijke din 1991 (citat de Ochsenhirt) au crescut net dupã administrarea de Luuivac la animalul de experienþã</FONT></div> <div> <B>Protecþia contra infecþiilor letale </b></div> <div> Experimental Van Daal ºi colaboratorii au testat în 1990  protecþia pe care o conferã Luivacul faþã de administrarea de doze letale de Streptococcus Pneumoniae, Klebsiella Pneumoniae ºi Influenza A la ºoareci. Rata de supravieþuire la ºoareci imunizaþi pentru S.Pneumoniae a fost dependentã de dozã (între 18%-30%) ºi a fost statistic semnificativ mai mare la lotul de ºoareci imunizaþi faþã de lotul martor (p<0,05). Pentru Klebsiella creºterea de supravieþuire la 6 zile dupã administrarea de Luivac a fost semnificativã (p<0,001) faþã de lotul martor (Van Dijke <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial" >et al.1991).</FONT></div> <div> ªoarecii imunizaþi cu Luivac au supravieþuit semnificativ mai mult(15-70% dependent de dozã) la încãrcarea cu o dozã letalã de Influenza A faþã de martor.(Van Daal et al.1991)</div> <div> <B>Incãrcarea cu Ciclosporinã A </b> reduce drastic rata de supravieþuire la subiecþii protejaþi cu Luivac contra infecþiei cu Influenza A.(Van Daal et al.1991)</div> <div> <B>Toxicitatea </b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >Toate studile de toxicitate au fost fãcute în concordanþã cu normele GLP. Doze echivalente cu administrarea de 900 tb/zi la om, administrate la animal s-au dovedit complet inofensive. Nu a fost posibilã determinarea unei doze de tolerabilitate maximã deoarece doze de peste 1620 mg/kg/zi a fost foartze bine tolerate fãrã schimbãri histologice sau biochimice</FONT></div> <div> <B>Mutagenitatea</b><FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" > ºi </FONT><B>teratogenitatea</b> preparatului au fost <FONT SIZE="3" COLOR="#000000" FACE="Arial CE" >testate în concordanþã cu normele GLP (good laborator practice) ºi Luivacul s-a dovedit inofensiv.</FONT></div> <bR> </td> </tr></table></body>